Recently the soluble transferrin receptor (sTfR) determination has been introduced as a promising new tool for the diagnosis of iron depletion. The aim of our study was to investigate the diagnostic efficacy of this new hematology parameter - sTfR - in the differential diagnosis of iron deficiency anemia (IDA) and anemia of chronic disease (ACD) and to evaluate two different analytical methods for the determination of sTfR. Different laboratory parameters were determined in 42 anemic patients and the results compared to those obtained from 10 healthy individuals. Patients in the IDA group (n=19) had Hgb <120 g/L, MCV <80 fL, MCH <27 pg. These patients were divided into two subgroups according to their C-reactive protein (CRP) values. True IDA patients (n=10) had CRP <10 mg/L, while patients in the IDA + acute phase response (APR) group (n = 9) had CRP >10 mg/L. The most frequent diagnoses in the ACD group (n=23) were renal failure, tumor and chronic inflammation. Our results showed that in healthy individuals sTfR was in the reference range, while in the presence of iron deficiency (IDA) even if acute phase response was present (IDA+APR) sTfR values were highly above the reference range (p<0.01). Being acute phase reactants, the conventionally used transferrin and ferritin seemed to be rather insensitive indicators of iron deficiency, especially in the presence of acute phase reaction. In ACD group sTfR values were not significantly elevated compared to the control group. sTfR determinations were carried out with an immunoenzymometric assay (IEMA) of Orion Diagnostica, Finland. A new immunoturbidimetric test (IT) from Orion Diagnostica applied for Cobas Mira Plus analyzer was also evaluated. Both methods revealed highly reproducible results as shown with the intraassay and interassay precision on low and high controls (CVs 2.34-5.2%). The correlation between the IEMA and IT method was good (r=0.92), although corresponding results were somehow lower with the IT method than with the IEMA kit (y = 0.4415x + 0.6263). This phenomenon can be explained by the different calibrators and antibodies used in the two tests. Soluble transferrin receptor assay seems to be a very sensitive non-invasive indicator of iron-deficient erythropoiesis even in the presence of acute phase response. The new automated IT method is precise, reproducible, inexpensive and the turn-around time of the test can be reduced to 30 min.
Key words: soluble transferrin receptor, iron deficiency anemia, anemia of chronic disease
A vashiányos anémia (VHA) és a krónikus betegséghez társuló anémia (KBA) a leggyakrabban előforduló anémiák (75%) mind a kórházi osztályokon fekvő, mind az ambulanciákon megjelenő járóbetegek között (1). Különleges jelentősége van annak, hogy biztonsággal elkülönítsük egymástól a kétféle anémia csoportba tartozó betegeket, mert míg a vashiányos anémiás beteget a vas terápia meggyógyítja, addig a krónikus beteg anémiáját - mivel a csontvelői vasraktárak telítettek - nem korrigálja, sőt esetleg állapotát ronthatja. A biztos diagnózist a vasraktárak telítettségének megítélésében a csontvelői kenet berlinikékkel történő festése utáni vizsgálat biztosítja. A csontvelői minta vétele azonban igen kellemetlen, fájdalmas beavatkozás.
Az utóbbi évtizedben terjedt el egy ígéretes új laboratóriumi vizsgálat, a szolubilis transzferrin receptor (sTfR) meghatározás mint a szervezet vashiányos állapotának kiváló indikátora (2,3).
A transzferrin receptor (TfR) két alegységből álló transzmembrán protein, 95 kDa-os identikus alegységeit diszulfid hidak kötik össze (4). Mindkét alegység képes egy-egy transzferrin molekula megkötésére, majd receptor-mediált endocitózissal a transzferrin-TfR komplex internalizálódik. A sejten belül az endocitotikus vezikulum egyesül egy savas lizoszómával, melyben az 5,5 alatti pH-t egy proton pumpa tartja fenn. Savas pH-n a transzferrinről disszociál a vas, és felhasználódik vagy raktározódik a sejt szükségleteitől függően, azonban a transzferrin-TfR komplex intakt marad. A sejt felszínére érve a vezikulum megnyílik, és neutrális pH-n a receptor elengedi a transzferrint, mely így visszajut a keringésbe (5). A TfR minden sejt felszínén megtalálható, azonban az összes receptor kb. 80%-a az erythroid prekurzorokon detektálható. A sejtfelszínen található receptorok száma jól reprezentálja a szervezet vas igényét (2,3). A TfR szintézis regulációja egy vasra érzékeny szabályozó fehérje segítségével gén szinten valósul meg, vashiány esetén a TfR mRNS stabilitása nő, elősegítve ezzel a TfR szintézist és a vas felvételt a sejtekbe, ezzel egyidőben a ferritin transzlációja csökken (6). A keringésben megjelenő szolubilis TfR (sTfR) a sejtfelszíni receptor módosult formája (7), melyből hiányzik a receptor citoplazmatikus és transzmembrán doménje (1-100 aminosav), a módosult receptor transzferrinnel komplexben található a keringésben.
A sTfR mérésére alapvetően két különböző módszert dolgoztak ki. Az ELISA alapú tesztek (3,8-11) jelentek meg korábban, az utóbbi években az érdeklődés középpontjába az automatizálható immunturbidimetriás teszt került (12). Jelen munkánkban evaluáltuk az Orion Diagnostica cég két különböző módszeren alapuló tesztjét, valamint megvizsgáltuk 42 anémiás beteg mintáját és hasonlítottuk az eredményeket 10 egészséges egyén hematológiai paramétereihez. A sTfR meghatározás használhatóságát vizsgáltuk a KBA és a VHA csoportba tartozó betegek elkülönítésére, különös tekintettel arra az esetre, mikor akut fázis reakció együttes fennállása a transzferrin és ferritin értékek változása miatt a hagyományos teszteken alapuló diagnózist és a szervezet vashiányos állapotának felismerését jelentősen befolyásolja.
Vizsgálatainkat 52 beteg vérmintájából illetve szérumából végeztük. Kizártuk a vizsgálatból azon betegeket, akik malignus hematológiai betegségben, hemolitikus anémiában, B12 vitamin vagy folsav hiányban szenvedtek, illetve transzfúzióban vagy orális vas terápiában részesültek. A betegeket retrospektív módon, az anamnézis, klinikai kép és a laboratóriumi eredmények alapján osztottuk csoportokba: 1. A kontroll csoportban a vizsgált paraméterek a referencia tartományba estek. 2. Krónikus betegséghez társuló anémia (KBA) csoportban a diagnózis leggyakrabban krónikus veseelégtelenség, tumor vagy krónikus gyulladás volt, a CRP értékek 10 mg/L felettiek voltak. 3. A vashiányos anémia (VHA) csoportban hemoglobin <120 g/L, MCV <80 fL, MCH <27 pg, szérum vas <6,6 µmol/L. Ezt a csoportot a CRP értékek alapján további két alcsoportra osztottuk: 3.a. tiszta VHA, ahol a ferritin <7 µg/L, CRP <10 mg/L volt. 3.b. VHA + AFR csoportba került a beteg, amennyiben a CRP < 10 mg/L, függetlenül a ferritin értéktől.
K3EDTA-val alvadásgátolt vénás vérből történtek a hematológiai vizsgálatok Technicon H1 analizátoron (Technicon Instruments Corp., Tarrytown, NY) a gyártó által ajánlott reagensekkel (Bayer Austria GmbH, Wien, Austria). A hemoglobin referencia tartománya férfiak esetén 140-180 g/L, nőkben 120-160 g/L, MCV referencia tartomány 80-94 fL, MCH 27-31 pg. Szérum vas (ref. tart. férfi: 10,6-28,3 µmol/L, nő: 6,6-26 µmol/L) meghatározás ferrozin módszerrel történt Hitachi 717 (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) analizátoron. A transzferrint (ref. tart.: 2,3-3,8 g/L) és a C-reaktív proteint (ref. tart. <10 mg/L) immunturbidimetriás módszerrel mértük Cobas Mira Plus (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) analizátoron. A transzferrin szaturációt (ref. tart. 16-45%) a gyártó által megadott képlet alapján számítottuk: (szérum vas/transzferrin) x 3,9. A ferritin meghatározás (ref. tart. férfi: 19-370 µg/L, nő: 7-94 µg/L) lumineszcens immunoassay-vel BYK-Sangtec reagenssel történt LIAMAT (BYK Sangtec Diagnostica GmbH & Co. KG, Dietzenbach, Germany) analizátoron. A szolubilis transzferrin receptor meghatározást elvégeztük immunturbidimetriás módszerrel (Orion Diagnostica, Espoo, Finland) Cobas Mira Plus analizátoron (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland), valamint immunenzimometriás módszerrel IDeA kittel (Orion Diagnostica, Espoo, Finland). Utóbbi egy nem kompetitív szendvics típusú ELISA teszt. A 96 lyukú lemez vályulatainak felszínéhez van kikötve az anti-humán sTfR monoklonális antitest. A minták és kalibrátorok bemérése után 1 órás inkubáció, mosás, majd alkalikus foszfatázzal jelölt - az első antitesttel teljesen egyező - második monoklonális antitest került a lyukakba. Ismételt mosást követően a szubsztrát oldatot (paranitrofenilfoszfát) mértük be. Az előhívás során keletkező paranitrofenolt a reakció savval történő leállítása után 405 nm-en detektáltuk Labsystems Multiscan RC ELISA olvasóval (Labsystems, Helsinki, Finland), a színes termék koncentrációja egyenesen arányos a bevitt sTfR mennyiségével, melyet kalibrációs görbe felvétele után leolvastunk. A kalibráció 6 pontos, a kalibrátorok értékei 0,6 mg/L és 11 mg/L sTfR koncentráció között voltak. A mintákat hígítás nélkül mértük, abban az esetben, ha az eredmény a legmagasabb kalibrátor értékénél magasabb volt, ötszörös hígításból ismételtük a mérést.
A statisztikai vizsgálatokat Microsoft Office 2000 program segítségével végeztük. A különböző betegcsoportok mért paramétereinek egymástól való eltérését vizsgálva először F-próbát végeztünk annak eldöntésére, hogy a szórások egyenlőnek vehetőek-e az egyes csoportokban. A p értéket egymintás t-próbával számítottuk. A két különböző módszerrel nyert eredmények összehasonlításakor korrelációs koefficienst számítottunk és regressziós analízist végeztünk.
Immunenzimometriás és immunturbidimetriás módszer evaluálása és összehasonlítása
A mérés mind az IEMA mind az IT módszerrel jól reprodukálható volt. Az IEMA teszttel a gyártó által kiszerelt alacsony kontroll (átlag 1,7 mg/L) 2,68%-os CV-t adott (n=12), míg a magas kontroll (átlag 3,6 mg/L) CV-je 2,74%-nak adódott (n=12). A mérést 11 mg/L-ig találtuk lineárisnak, ennél magasabb sTfR értékű mintákból a mintahígítóval 5-szörös hígítást készítettünk és így ismételtük meg a mérést. Az IT módszer esetén az optimális hiba alacsony kontroll esetén 2,64% volt (átlag 1,41 mg/L, n=19), magas kontroll esetén 2,34% (átlag 5,84 mg/L, n = 20). A rutin hiba 5,2% volt az alacsony kontroll (átlag 1,47 mg/L) és 4% a magas kontroll (átlag 5,61 mg/L) esetén. A módszer 6 mg/L-ig volt lineáris. A meghatározást hemolízis 15 g/L hemoglobin értékig, bilirubin 180 µmol/L-ig és triglicerid 10 mmol/L-ig nem zavarta. Az IEMA és IT módszer közötti korreláció igen jó (r=0,92), bár az egymásnak megfelelő eredmények az IT módszerrel lényegesen alacsonyabbak voltak mint az IEMA módszerrel (y=0,4415x+0,6263). Ugyanakkor 50 beteg szérumának párhuzamos lemérésekor 48 esetben ugyanazon minták eredményei egyértelműen vagy a referencia tartományba, vagy a patológiás tartományba estek mind a két módszerrel.
A sTfR eredmények használhatósága vashiányos és krónikus betegséghez társuló anémia elkülönítésében
A különböző betegcsoportokban mért legfontosabb hematológiai paraméterek az 1. táblázatban találhatók összefoglalva. A kontroll csoportban minden mért eredmény a referencia tartományon belül van. A KBA csoportban alacsony hemoglobin koncentráció mellett a MCV, MCH, szérum vas és a transzferrin szaturáció a referencia tartományon belül maradt. A transzferrin koncentráció csökkent, a ferritin emelkedett ebben a csoportban. A sTfR értékek nem mutattak szignifikáns eltérést a kontroll csoporthoz képest. Az összes VHA csoportban, ha a CRP érték alapján nem választjuk szét a betegeket, alacsony hemoglobin, MCV, MCH, szérum vas koncentráció mellett a referencia tartományon belüli a transzferrin és a ferritin átlag, a transzferrin szaturáció csökkent. Amennyiben a CRP értékek alapján az összes VHA csoportot két alcsoportra osztjuk, és a tiszta VHA csoportot tekintjük, megállapítható, hogy e betegek MCV, MCH és ferritin értékei, valamint transzferrin szaturációjuk jóval alacsonyabb, transzferrin szintjük és sTfR koncentrációjuk jóval magasabb a másik csoporténál, ahol a 10 mg/L-nél magasabb CRP érték egyidejű AFR jelenlétére utal.
A ferritin, transzferrin és a sTfR (1-3. ábra) diagnosztikus használhatóságát vizsgálva azt találtuk, hogy az összes VHA csoportban mért ferritin és transzferrin értékek nem különböztek szignifikánsan a kontrolltól (1,2 ábra), míg a sTfR értékek szignifikáns eltérést mutattak (3. ábra) mind a kontrollhoz (p<0,001) mind a KBA csoporthoz képest (p<0,001).
A sTfR meghatározás az utóbbi években került az érdeklődés középpontjába, mint jól használható paraméter a szervezet vassal való ellátottságának megítélésére. Szintje emelkedik vashiány esetén (2,8,13) és ha fokozott a csontvelő erythropoietikus aktivitása (3), ezért vizsgálatainkból kizártuk azon betegek mintáit, akikben fokozott erythropoietikus aktivitásra utaló magas retikulocitaszámot találtunk. A KBA és a VHA elkülönítésére, valamint a VHA diagnózisára fennálló akut fázis reakció mellett korábban csak a csontvelő vastartalmának vizsgálata szolgált. A beavatkozás azonban kellemetlen és költséges, ezért az utóbbi évtizedben több szerző vizsgálta az új, non-invazív sTfR meghatározás használhatóságát a két anémia típus elkülönítésére (9,10,13,14). Punnonen és munkatársai 129 anémiás beteget vizsgáltak, akikben csontvelői vasfestés is történt. 64 esetben KBA, 48 esetben tiszta VHA és 17 esetben VHA és AFR együttes fennállása volt a diagnózis. A sTfR értékek a KBA csoportban a referencia tartományon belül voltak, míg a másik két csoportban ennél szignifikánsan magasabb értékek adódtak. Jelen munkánkban hasonló eredményeket kaptunk 42 anémiás beteg mintáját vizsgálva (1. táblázat). A 23 krónikus beteg sTfR értékei a referencia tartományon belül maradtak, a VHA betegcsoport (n=19) sTfR értékei szignifikánsan magasabbak voltak mind a kontroll, mind a KBA csoportétól (p < 0,001) abban az esetben is, ha a CRP érték alapján nem választottuk szét a tiszta VHA betegeket azoktól, akikben a VHA mellett AFR zajlott. A legfontosabb klasszikus hematológiai paramétereket vizsgálva (1. és 2. ábra) megállapíthatjuk, hogy sem a transzferrin, sem a ferritin önmagában nem alkalmas arra, hogy elkülönítse egymástól a KBA ésVHA-t, különösen abban az esetben nem, ha akut fázis reakció is folyamatban van. Ezzel szemben a sTfR meghatározás (3. ábra) önmagában alkalmas módszer a KBA és a VHA anémia elkülönítésére, akkor is, ha CRP mérésre nincs lehetőségünk, és nem tudjuk, hogy betegünkben akut fázis reakció zajlik-e. A ferritin és a sTfR mérések klinikai használhatóságát vizsgálva egyes szerzők azt találták, hogy a sTfR mérés a nem komplikált, "tiszta" VHA eseteiben nem nyújt plusz információt a ferritinhez képest (15), azonban akut fázis reakció esetén ők is a sTfR meghatározást javasolják a VHA diagnózis felállítására. Skikne és munkatársai (2) egészséges egyénekben sorozatos vérvétellel vashiányos állapotot hoztak létre és vizsgálták a különböző laboratóriumi paraméterek változását az anémia kifejlődése során. Azt tapasztalták, hogy a vashiányos anémia kialakulásának első lépéseként a szervezet vasraktárai kezdenek kiürülni, ezzel egyidőben a szérum ferritin szintje csökken. A sTfR szint csak a második stádiumban, a vashiányos vérképzés során kezd el emelkedni. A vashiányos anémia harmadik stádiumát a klasszikus laboratóriumi eltérések - alacsony hemoglobin, hipokróm, mikrociter vörösvértestek - jellemzik. Hasonló eredményekről számolt be Suominen és kutatócsoportja (16) mikor egészséges önként jelentkezőket vasterápiában részesítve vizsgálták a szubklinikai vashiány gyakoriságát és a vashiányos anémia kifejlődésének három stádiumában a különböző hematológiai paramétereket. A vashiányos állapot szenzitív indikátoraként a sTfR/log ferritin indexet ajánlják (14,16). Saját eredményeink nem utalnak arra, hogy a sTfR/log ferritin index jobban használható paraméter lenne mint a sTfR önmagában (4. ábra), azonban a mi betegeink válogatott anémiás populációt alkottak, a fokozott erythropoietikus aktivitású betegeket - akikben ez az index feltehetően plusz információt nyújthatna (17) - a vizsgálatból kizártuk.
Anémiás betegeink mintáiban a sTfR szintet az Orion Diagnostica cég ELISA alapú tesztjével határoztuk meg (10). A reprodukálhatóság vizsgálat 2,68% - 2,74% CV-t eredményezett, a teszt 11 mg/L sTfR értékig volt lineáris. Ugyanezen gyártó immunturbidimetriás elven alapuló, automatizálható tesztjét (12) Cobas Mira Plus analizátoron evaluáltuk. Az optimális hiba 2,34% - 2,64% közötti, míg a rutin hiba 4% - 5,2% közötti CV-ket eredményezett. A két módszer közötti jó korreláció (r=0,92) ellenére az ELISA alapú teszttel kapott értékek magasabbak voltak az IT eredményeknél. A jelenség hátterében az eltérő tesztekben alkalmazott eltérő kalibrátorok és antitestek állnak. A 90-es évek elején az ELISA tesztekben alkalmazott kalibrátorok általában a placentából tisztított sejtfelszíni receptort tartalmazták (8,9). Ezekben a rendszerekben a referencia tartomány jóval magasabb volt a mi általunk használt két módszerhez képest, az egészséges populáció átlaga 5,36 mg/L (9) illetve 5,7 mg/L (8) volt. Az általunk is használt IEMA tesztben a kalibrátor humán szérumból tisztított sTfR, a tesztben alkalmazott antitest monoklonális mind a lemezhez kikötött, mind a detektáló antitest esetében. Ebből következik, hogy a teszt a sTfR dimereket képes detektálni. Az egészséges egyénekben mért sTfR átlag 2,12 mg/L volt - teljesen egyező a Suominen és munkacsoportja által közölt 2,1 mg/L adattal (10) -, ami magasabb, mint az IT tesztben mért 1,575 mg/L átlag (12). Ebből következik, hogy a vizsgált két teszt referencia tartományai jelentősen eltérnek egymástól, IT módszer esetén a referencia tartomány alacsonyabb (0,85 - 2,3 mg/L) (12), mint ugyanazon gyártó ELISA alapú tesztjében (1,3 - 3,3 mg/L) (10). A beteg minták analízise során mi is az IT módszerrel mértünk alacsonyabb értékeket (y=0,4415x+0,6263). Megállapítható azonban, hogy mind a referencia tartományon belüli mind a patológiás tartományba eső értékeket egyazon minta esetén mindkét teszt azonosan jelezte. Laboratóriumi diagnosztikai szempontból mindkét teszt biztonsággal használható. A legújabb tesztek kalibrátorai humán plazmából izolált, a keringésben fiziológiás körülmények között jelen levő sTfR-transzferrin heterodimert tartalmaznak (11,12). Ezen, szérumból izolált kalibrátort tartalmazó tesztek eredményei igen jó korrelációt mutatnak egymással (12). Egészséges egyének mintáinak átlaga az ELISA alapú, humán szérumból izolált kalibrátort alkalmazó tesztben (11) - mely a Food and Drug Administration engedélyével rendelkezik - 1,66 mg/L volt. Ugyanakkor az IT és az ELISA teszt összehasonlításakor a szerzők azt találták, hogy klinikailag elfogadhatatlan a különbség a beteg minták számszerű eredményei között (12). Ennek oka a kalibrátorok feltehetően eltérő módszerrel történő tisztítása és az ellenanyagok eltérő minősége (IT tesztben az ellenanyag poliklonális, az FDA által elfogadott ELISA tesztben monoklonális) lehet. Valamennyi szerző egyetért abban, hogy a sTfR meghatározás széleskörű elterjedését és klinikai felhasználását nagymértékben meggyorsítaná egy közös kalibrátor kialakítása (4,11,12,18).
Az automatizálható IT teszt egyszerű, gyors, pontos, reprodukálható analitikai módszer a sTfR meghatározására. Adaptálható Hitachi és Cobas Mira analizátorokra, így várhatóan a hazai laboratóriumok többségében a fenti analizátorok valamelyikére adaptálva a teszt széles körben elterjed és bevonul a rutin hematológiai diagnosztikába, mint a szervezet vashiányos állapotának érzékeny és megbízható markere.
Köszönjük Dr Kappelmayer János egyetemi docens értékes tanácsait, mellyel a kézirat elkészülését segítette, valamint Tóth Zsuzsa és Kovács Zsoltné asszisztensek munkáját a beteg minták analízisében.
Witte DL. Can serum ferritin be effectively interpreted in the presence of acute-phase responce? Clin Chem 1991; 37: 484-5.
Skikne BS, Flowers CH, Cook JD. Serum transferrin receptor: A quantitative measure of tissue iron deficiencyBlood 1990; 75: 1870-6.
Huebers HA, Beguin Y, Pootrakul P, Einspahr D, Finch CA. Intact transferrin receptors in human plasma and their relation to erythropoiesis Blood 1990; 75: 102-7.
Feelders RA, Kuiper-Kramer EPA, van Eijk HG. Structure, function and clinical significance of transferrin receptorsClin Chem Lab Med 1999; 37: 1-10.
Brittenham GM. Disorders of iron metabolism: Iron deficiency and overload. In: Hematology: Basic principles and practice. Hoffman R, Benz E, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ (eds) Churchill Livingstone, New York 1991; 327-45.
Klausner RD. From receptors to genes - insight from molecular metabolism. Clin Res 1988; 26: 494-500.
Shih YJ, Baynes RD, Hudson BG, Flowers CH, Skikne BS, Cook JD. Serum transferrin is a truncated form of tissue receptor J Biol Chem 1990; 265: 19077-81.
Flowers CH, Skikne BS, Covell AM, Cook JD. The clinical measurement of serum transferrin receptor J Lab Clin Med 1989; 114: 368-77.
Ferguson BJ, Skikne BS, Simpson KM, Baynes RD, Cook JD. Serum transferrin receptor distinguishes the anemia of chronic disease from iron deficiency anemia J Lab Clin Med 1992; 19: 385-90.
Suominen P, Punnonen K, Rajamaki A, Irjala K. Evaluation of new immunoenzymometric assay for measuring soluble transferrin receptor to detect iron deficiency in anemic patients Clin Chem 1997; 43: 1641-6.
Allen J, Backstrom KR, Cooper JA, Cooper MAC, Detwiler TC, Essex DW, Fritz RP, Means RT, Meier PB, Pearlman SR, Roitman-Johnson B, Seligman PA. Measurement of soluble transferrin receptor in serum of healthy adults Clin Chem 1998; 44: 35-39.
Suominen P, Punnonen K, Rajamaki A, Majuri R, Hanninen V, Irjala K. Automated immunoturbidimetric method for measuring serum transferrin receptor Clin Chem 1999; 45: 1302-4.
Punnonen K, Irjala K, Rajamaki A. Iron deficiency is associated with high concentrations of transferrin receptor in serum Clin Chem 1994; 40: 774-6.
Punnonen K, Irjala K, Rajamaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency Blood 1997; 89: 1052-7.
Mast AE, Blinder MA, Gronowski AM, Chumley C, Scott MG. Clinical utility of the soluble transferrin receptor and comparison with serum ferritin in several populations Clin Chem 1998; 44: 45-51.
Suominen P, Punnonen K, Rajamaki A, Irjala K. Serum transferrin receptor and transferrin receptor-ferritin index identify healthy subjects with subclinical iron deficitsBlood 1998; 92: 2934-9.
Cermak J, Brabec V. Transferrin receptor-ferritin index: a useful parameter in differential diagnosis of iron deficiency and hyperplastic erythropoiesis Eur J Haematol 1998; 61: 210-212.
Skikne BS. Circulating transferrin receptor assay - Coming of age Clin Chem 1998; 44: 7-9.
* Levélcím: Dr. Hevessy Zsuzsa
Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Klinikai Biokémiai és
Molekuláris Patológiai Intézet
H-4012 Debrecen Pf. 40. E-mail:hevessy@jaguar.dote.hu