Egy fiatal nő vérzékenységének laboratóriumi kivizsgálása (esetismertetés)

Kappelmayer János

Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Klinikai Biokémiai és Molekuláris Patológiai Intézet

Egy huszonhat éves nőt szállítanak a belgyógyászati osztályra testszerte megjelenő haematómák és suffusiok miatt. A beteg a megelőző hetekben gyógyszert nem szedett, családjában hasonló típusú vérzékenység nem volt. Később akut has tüneteivel jelentkező súlyos cseplesz vérzés alakult ki, ami miatt műtétre is került.

A beteg hematológiai alaptesztjei az alábbiak:

   Fvs: 10 G/L
   Hgb: 90 g/L
   Htc: 0.27
   Thrombocyta: 320 G/L

Milyen további laboratóriumi tesztek szükségesek az eset kivizsgálásához?

A vérzékenység kivizsgálását - csakúgy mint valamennyi egyéb kórképet - az egyszerűbbtől a bonyolultabb vizsgálatok irányába végezzük. A hematológiai alaptesztek eredményei anemiára utalnak, mely a betegnél egyébként normocytaer és normochrom. A fehérvérsejtszám a referencia tartomány felső határán van, de a kenet és az 5 part-diffes hematológiai automata értékelés nem mutat kórosat.

A hemosztázis szűrőtesztjeinek eredményei:

A vérzékenység azon klinikai tünetek közé tartozik, amelyek jelentős részében laboratóriumi tesztekkel precíz diagnózist tudunk adni. A haemorrhagiás diathesisben szenvedő betegek részletekbe menő laboratóriumi vizsgálata nem "l'art pour l'art" vizsgálat, ugyanis a különböző típusú vérzékenységben szenvedők kezelése egymástól gyökeresen eltérhet és adott típusú vérzékenységben alkalmazott kezelés egy másik esetben nemcsak hatástalan, de káros is lehet. A haemorrhagiás diathesisek során a legfontosabb, hogy az elváltozást kompartmentalizáljuk azaz meghatározzuk, hogy a vérzékenység oka:

• coagulopathia

• thrombocytopathia

• vasculopathia vagy

• a fentiek kombinációja

Milyen kórképek zárhatók ki a fenti eredmények alapján?

A beteg eredményei és tünetei alapján a thrombocytopeniás és thrombocytopathiás eredetű vérzékenység kizárható. Ezen esetekben egyébként is általában petechiák és purpurák jelentkeznek, valamint a vérzési idő megnyúlik (ref. tart. 2-9 perc). A vasculopathia igen ritka eset és gyakran kizárásos diagnózis, de a vérzési idő ilyenkor is megnyúlt, így ennek lehetősége nem merül fel.

Kizárja-e a megnyúlt APTI a thrombocytopathiát?

Nem. A talán leggyakrabban előforduló thrombocytopathiában (von Willebrand megbetegedés) az APTI általában mérsékelten megnyúlt a VIII-as faktor aktivitás (FVIII:C) kismértékű csökkenése miatt. A thrombocytopathiákban olyan jelentős APTI megnyúlás, mint ebben a betegben, azonban nem fordul elő.

Mire utal a megnyúlt APTI?

Az APTI megnyúlásnak számos oka lehet (1. ábra). A legfontosabb, hogy valamennyi lehetőséget szisztematikusan kivizsgáljuk és kizárjuk vagy megerősítsük. A betegnél a minta nem citráthibás és a beteg plazma normál plazma 1:1 arányú keveréke 56 sec-os eredményt ad (A normál plazma APTI-je: 33.5 sec)

1. ábra
Az APTI megnyúlásának kivizsgálási algoritmusa. A citráthiba irányú vizsgálat (nagyobb koncentrációjú CaCl₂-al végzett APTI-vel történő összehasonlítás) zárt vérvételi rendszer alkalmazása esetén akkor indokolt, ha a vérvételi cső nincs tele vagy a hematokrit láthatóan magas. Ha a beteg kumarint vagy heparint kap a PI, illetve a TI mérés eredménye segítségünkre van az APTI megnyúlás értékelésében.

Korrigábilis vagy inkorrigábilis az ilyen mértékű korrekció?

Egyértelműen inkorrigábilis. Az APTI-t akkor mondjuk korrigábilisnak, ha a normál plazma APTI értékét 5 sec-al nem haladja meg. Ennek az az oka, hogy egy súlyos fokú (1% alatti) faktorhiány esetében is (ha nincs jelen gátlótest) egy normál plazmával keverve kb. 50%-os faktor aktivitást kapunk, mely általában nem okoz APTI megnyúlást.

Milyen további vizsgálatok szükségesek?

Az 1. ábrából látható, hogy az APTI keveréses vizsgálat eredményétől függően kell megválasztani a további vizsgálatokat. Mivel a betegnél az APTI megnyúlás inkorrigábilis volt, így lupus irányú vizsgálatokra került sor.

Sem a lupus érzékeny APTI, sem a hígított thromboplasztin idő ráta nem utalt LA jelenlétére. A lupus érzékeny APTI megnyúlásának mértéke nem nagyobb mint a konvencionális APTI esetén és a thromboplasztin reagens különböző hígításaival kapott beteg/kontroll ráták 1.2 alattiak.

A továbbiakban faktormeghatározásokra került sor, melyek eredményei a következők:

Szükségesek-e további faktormeghatározások?

Nem, mivel az APTI megnyúlás izolált volt. Amennyiben egyidejű PI megnyúlás is előfordulna, a VII-es, II-es, X-es és V-ös faktorok aktivitását is meg kellene határozni. Ha az APTI megnyúlás izolált, de az intrinsic út faktorainak (FXII, FXI, FIX, FVIII) aktivitásában nem találunk csökkenést, akkor a prekallikrein (PK) és nagy-mólsúlyú kininogén (HK) szint csökkenése okozhatja még az APTI megnyúlást, mely rendkívül ritka állapot. Azonban sem a PK sem a HK deficiencia nem jár vérzékenységgel.

Hogyan magyarázható a nőbetegnél előforduló 1% alatti FVIII aktivitás?

A nőkben előforduló hemophilia irodalmi ritkaság. Viszont az erősen csökkent VIII-as faktor aktivitás az egyidejű inkorrigábilis APTI-vel VIII-as faktor ellenes gátlótest jelenlétét veti fel.

Hogyan határozható meg a faktor ellenes gátlótest mennyisége?

A normál és beteg plazmát, illetve a normál és beteg plazma különböző hígításait 2 órán át 37 °C-on inkubáljuk. Ezt követően meghatározzuk, hogy mennyi a reziduális VIII-as faktor aktivitás (RFA).

Az 50%-os reziduális VIII-as faktor aktivitás felel meg 1 Bethesda Egységnek (Bethesda Unit = BU), míg 25%-os RFA 2 BU-nak. A különböző hígításokból mért RFA-k segítségével egy kalibrációs egyenes vehető fel, melynél az adott plazmában lévő gátlótest mennyisége leolvasható (2. ábra). Az adott betegnél a gátlótest mennyisége csak egész nagy hígításnál volt leolvasható és 62 BU értéket mutatott.

2. ábra
A faktor ellenes gátlótest meghatározásakor a reziduális faktoraktivitást (RFA) és a gátlótest mennyiségét (BU) ábrázoljuk egy kalibrációs egyenesen. A beteg plazma, illetve a beteg plazma megfelelő hígítása és a kontroll plazma keverékének gátlótest

Igényel-e a thrombin idő megnyúlása további vizsgálatot?

A thrombin idő 4 sec-al haladja meg a kontroll értéket, mely megnyúlás nem szignifikáns, további vizsgálatokat nem igényel. A TI megnyúlás részletesebb vizsgálata akkor szükséges, ha a kontroll TI értéket 8 sec-al meghaladja a beteg minta TI-je. A szignifikánsan megnyúlt TI esetén a legfontosabb hogy kizárjuk az esetleges heparinszennyeződést. Ha a TI megnyúlást nem heparin okozza, a beteg és normál plazma TI keverékének mérése, fibrinogén mérés, FDP/D-Dimer meghatározás valamint reptiláz idő segít a TI megnyúlás okának tisztázásában.

Megbeszélés

A beteg 3 hónappal a vizsgálat előtt szült és egy postpartum gátlótestes haemophilia alakult ki. A gátlótestes haemophilia általában igen hamar jelentkezik a szülés után, de bizonyos esetekben késve jelenik meg a VIII-as faktor ellenes gátlótest (1-3). A faktorellenes gátlótest kialakulására feltétlenül gondolni kell a postpartum kialakuló vérzékenységen kívül hosszabb idő óta kezelt haemophiliásoknál, akiknél váratlan vérzékenységi tünetek jelentkeznek, korábban stabil állapotú betegeknél súlyos belső vérzésekkel, malignus betegségek, rheumatoid arthritis vagy egyéb autoimmun betegség esetén. Az alvadási faktorok elleni gátlótest az esetek túlnyomó többségében VIII-as faktor ellen jön létre, ritkán egyéb faktorok ellen (4-6).

A gátlótest mennyiségének meghatározására több módszer került leírásra (7), de a gyakorlatban leginkább a Bethesda egység meghatározását alkalmazzák. A gyakorlatban az 1.0 és 5.0 közötti BU enyhe titerű gátlótestet jelent. Extrém esetekben 100 BU feletti gátlótesttiter is előfordulhat. A laboratóriumnak komoly felelőssége van a gátlótestes haemophilia diagnózisában, mivel kezelése gyökeresen eltér a gátlótest nélküli haemophiliától, ugyanis az egyszerű faktorpótlás a gátlótestes haemophiliás beteg állapotát még ronthatja is a gátlótest titer emelése által. Ezt elkerülendő ilyen betegeknél egyéb speciesből származó FVIII esetleg FVII általi alvadásaktiváció vagy immunsuppresszív kezelés jön szóba (8-10). A gátlótestes haemophila diagnózisa speciális eszközparkot nem igényel, de gondolni kell rá az egyidejű vérzékenység és inkorrigábilis APTI megnyúlás alapján.

Köszönetnyilvánítás:

Köszönöm Dr. Pfliegler György egyetemi docensnek (DEOEC, II. Belklinika) az esettel kapcsolatos konzultációt.

Irodalom:

1. Sahud MA. Laboratory diagnosis of inhibitors
   Semin Thromb Haemost 2000, 26: 195-203

2. Saxena R, Mishra DK, Kashyap R, et al.: Acquired haemophilia: a study of 10 causes
   Haemophilia 2000, 6: 78-83

3. Bossi P, Cabane J, Ninet J, et al.: Acquired hemophilia due to factor VIII inhibitors in 34 patients
   Am J Med 1998, 105(5): 400-8

4. Collins HW, Gonzales MF. Acquired factor IX inhibitor in a patient with adenocarcinoma of the colon
   Acta Haematol 1984, 71: 49-52

5. Delmer A, Horellou MH, Andreu G, et al.: Life-threatening intracranial bleeding associated with the presence of an antifactor VII autoantibody
   Blood 1989, 74: 229-232

6. Chong LL, Wong YC. A case of factor V inhibitor
   Am J Haematol 1985, 19: 395-399

7. Austen DE, Lechner K, Rizza CR, et al.: A comparison of the Bethesda and New Oxford methods of a factor VIII antibody assay
   Thromb Haemost 1982, 47: 72-75

8. Pfliegler Gy. Haemophilia pp 279-299 in Klinikai haemostaseologia (szerk: Boda, Udvardy, Rák) Springer kiadó, 1999

9. Pfliegler Gy, Boda Z, Hársfalvi J, et al.: VIIII-as faktor (VIII:C) ellenes gátlótest okozta szerzett haemophilia sikeres kezelése cyclosporinnal.
   Orv Hetil 1991, 132: 1485-1488

10. Batlle J, Lopez MF, Brackmann HH, et al.: Induction of immune tolerance with recombinant factor VIII in haemophilia A patients with inhibitors
    Haemophilia 1999, 5: 431-435